6號線的起點是廣州西部金沙洲地區的潯峰崗。過北繞城高速後，沿金沙洲路中心向東南。在沙峰村東側，用白沙河大橋跨越珠江支流，與大坦沙島沙頭相連。之後線路轉向正南，從高架轉地下隧道，向南到雙橋路換乘5號線。線路經過廣三鐵路後，斜穿珠江支流，在舊廣州南站內的多寶路設置如意坊站。線路沿黃沙大道向南至大同路黃沙站與1號線換乘。之後線路沿623路，經文化公園、人民南路，沿壹德路到達海珠廣場，換乘2號線。繞過廣州解放碑後，依次經過泰康路、萬福路、越秀南路，經過東華南路、大沙頭路附近的壹棟大樓，到達東山湖公園。隧道穿過東山湖，轉向東北，沿東山街、貴港大道、錢樹路，然後再換乘1號線。然後線路沿農林下路向北，在歐莊站和5號線再次換乘。之後線路以小半徑曲線轉入先烈中路、先烈東路，再轉入廣州大道北、興華路，在燕塘站與3號線主線換乘。線路沿燕嶺路向東北方向行駛，在天河客運站換乘3號線支線，最終沿天元路到達長壩終點。
雖然6號線還沒有建成投入使用，但支線的規劃設計已經進行了很長時間。6號線東延(又稱6號線二期)從長阪站沿天元路、光山路、開創大道至蘿崗新城已獲國家發改委批復，正在進行工程總體設計階段。東延將包括植物園、龍洞、克木郎、高塘市、黃陂、金峰(原名香山路)、暹羅崗(原名科學城東)、蘇苑(原名暹羅崗)、蘿崗、香雪***10站。規劃中，東端將從香雪繼續向東延伸，經香雪公園到達永和。同時西端有建議，從潯峰崗站延伸至佛山市南海區肥水。
由於拆遷等原因，壹德路站、沙河站通車時不開放，列車停止通過這兩個站。