1．初設郡縣
元狩二年[前121]漢武帝為剪除威脅，打通與西域的聯系，派驃騎將軍霍去病於春，夏兩次率軍征討盤踞在河西的匈奴渾邪王和休屠王。霍去病率兵深入腹地，掃蕩了五個匈奴王國，大獲全勝，迫使渾邪王殺休屠王歸漢朝。相傳霍去病曾在這裏的金泉邊慶功，頃禦酒入泉與將士同飲，遂名酒泉。漢朝乃取此名在河西置酒泉郡和武威郡。酒泉郡領9縣，在今酒泉市境內設福祿，樂涫，綏彌3縣。
2．據兩關設四郡
為了鞏固河西，經營西域，西漢王朝於公元前111年，從武威，酒泉郡中分別析置張掖，敦煌兩個郡。在河西置武威，張掖，酒泉，敦煌4郡。同時，又建陽關，玉門關，為通西域的門戶。為經營西域，開辟中西交通創造了更有利的條件，在我國歷史上產生了深遠的影響。
3。修長城，設亭障
西漢在反擊匈奴取得勝利的基礎上，把秦始皇時修的長城，向西延伸修築到酒泉，後又從酒泉修築到敦煌郡龍勒縣，這就把秦長城向西延伸了壹千多公裏。在長城沿線每隔五裏，十裏又設亭，障，即烽燧墩。大的叫障，小的叫亭，有戍卒防守負有墾田生產，打仗保邊的雙重任務。
4．徒民實邊
漢王朝的移民政策，對開發河西起了重大作用。據《漢書》，《史記》記載，西漢在設置張掖郡，酒泉郡後，即開設田官，先後從內地遷塞卒六十萬人到這裏戍田。大量移民於酒泉，敦煌，不僅增加了人口勞力，還帶來了中原地區先進的生產技術，文化，對酒泉地區的開發，做出了重大貢獻。
5．張騫兩次通西域，開通“絲綢之路”
西漢在河西據兩關，建四郡以加強河西壹帶控制權的同時，也註重發展河西壹帶社會經濟，繁榮絲綢之路。前138年，武帝派張騫越過匈奴占據的河西走廊去西域，連絡月氏簇人，***擊匈奴。騫於前126年無功而返。前119年，帝又派張騫出使西域，騫帶隨員三百余人，攜帶牛羊萬頭，金帛財物壹萬萬錢，出長安，經河西酒泉，過新疆諸地至烏孫，又派副使遠達印度，伊朗的哈馬丹。元鼎二年[前115]騫返回長安復命，“絲綢之路”開通。後帝又遷使到伊拉克，埃及亞歷山大城等國。從此，中西交往空前頻繁，絲綢之路，橫貫亞州，連接非歐，長達七千公裏，連接著世界最古老的文化發祥地壹中國，印度，巴比倫，埃及以及古希臘，羅馬文化所在地，而酒泉，敦煌是其必經之地。赴西域的使者“相望於道，大者數百，少者百余人，壹年之中多者十余批，少者五六批”。我國的四大發明經此路西傳，西域及中西亞的特產也沿絲綢之路傳入中原。
6；竇固擊敗北匈奴，班超經營西域
東漢初，建元元年[公元25年]北匈奴勢力強大，又征服了曾是西漢統治的西域大部分地區，絲綢之路又被割斷。公元29年，占據河西的軍閥竇融率河西五郡歸服東漢，公元73年，漢明帝劉秀派竇固率張掖，酒泉，敦煌等地甲卒與羌胡騎兵壹萬二千人，從酒泉出證擊敗了北匈奴的呼衍王，打開了進入西域的大門。
著名的班超在這次戰役中立下大功，竇固便派他出使西域。班超經過艱苦努力，與西域各國重新修好，終於恢復了內地與西域中斷了六十多年的交通，並於公元91年擔任西域都護。班超在西域活動了三十多年，因年老才上書東漢皇帝說，“臣不敢望到酒泉郡，但願生入玉門關”，要求離開西域。公元102年，班超終於奉命返回洛陽，已是年逾古稀的老人了。
7．西涼王遷都酒泉
在兩晉南北朝時期的三百余年內亂中，酒泉經歷了西晉，前涼，前秦，後涼，西涼，北涼，北魏，西魏，北周等九個割據政權的統治統治時間最長的北魏達九十六年，最短的前秦才十年。其中西涼國李暠於隆安四年[400年]建都敦煌，又於義熙元年[405年]遷都酒泉。
在這三百多年動蕩不安的時代，又是民簇大融合的時期，酒泉成為中西貿易，文化融合的國際都會。名人輩出，人才濟濟。索靖，竺法護，宋雲，宋纖，郭璃，劉昞，澉骃，祁嘉等都是聞名全國的當地學者。如酒泉人祁嘉，專到敦煌學宮讀書，博通經書，後在酒泉開門授徒，弟子達兩千余人。
8．隋煬帝西巡
公元581年，隋朝建立，589年滅陳，結束了二百八十多年的南北分裂，統壹全國。大業元年[605年]，罷肅州，以福祿縣入張掖郡。公元609年隋煬帝西巡至張掖，西域二十七個地方政權的使者同來相會，皆佩金玉，披錦緞，焚香奏樂，歌舞喧躁。隋煬帝並令張掖，武威仕女盛裝打扮，周環數十裏，以示中國之強盛。這是酒泉敦煌歷史上的壹次空前盛會，也反映出酒泉，敦煌當時的繁榮。