生物醫學論文-合成生物學在醫學中的應用
生物醫學論文摘要
摘要:合成生物學是在工程理論的指導下，從零開始對自然生物系統進行規劃和改造。並計劃同時制造新的生物部件、模型和系統。合成生物學是自然學科發展到壹定程度而形成的新學科，在醫學上取得了顯著的成就。本文綜合敘述了抗瘧疾藥物前體青蒿素、抗癌藥物前體紫杉二烯以及利用合成生物學學科在項目細胞中生產脂肪醇、酸和高級醇的方法的研究進展。此外，壹些關鍵的合成生物學相關措施大大加速了工程細胞的重組和進化，為建築制造領域使用的新型效用細胞提供了方便適用的東西。
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關鍵詞:合成生物學；基因模塊；醫學
介紹
近年來，合成生物學的發展速度有了很大提高，逐漸創建了特色明顯的探索本質和應用範疇。其探索和實施的關鍵包括:(1)新生物元素、組分和系統的規劃和構建。(2)重新規劃現有的自然生物系統。2009年，在美國醫學系的領導下成立了由12名各行各業的學士組成的IDR團隊，研究合成生物學的方向和交叉學科的情況。認為合成生物學學科是集計算機、物理、工程、生物於壹體的交叉學科，通過重組可以應用於環境、醫學、人民健康、資源等部分。
合成生物學學科是在壹定程度上由工程科學和生物學學科的進步而形成的。人類基因組的完成和多種形式的生物基因組確定未知序列，以及大量的後基因組工作，把生物數據的積累提升到了天文水平。然而，現有的數據挖掘仍然局限於對生命特征的深度探索，難以探索和分析生命的內部工作方式。合成生物學這門學科就是在這種環境下形成的。自下而上構建生活行為後，從其獨特的角度解釋生活，為生活的合理規劃和創新提供了基礎。近年來，在世界範圍內建立了基因組測定的未知序列和合成單位，提供了質優價廉的服務。優秀的未知序列的基因組測定和合成措施促進了合成生物學學科中新生命組合的規劃和構建功能細胞的簡單性。
至關重要的是，人類對健康、資源和條件的巨大需求也促進了合成生物學的快速進步。效用基因模型是基因成分根據項目需要進行有機重組和整合時出現的。再加上利用現有的生物網絡，引入新的效用基因模型，說明天然細胞無法合成的東西，在合成部分有了很大的進步。現在讓我們分析壹下醫學領域中使用的合成生物學科目
1青蒿二烯的生物合成
傑伊。科斯林探索在項目細胞中生產抗瘧疾的前體青蒿素，真的很經典。在產生了青蒿琥酯合成模式的重要新基因數據後，kosslyn的團隊於2003年成功研究了在大腸桿菌中生產青蒿琥酯的另壹種方法。這種合成方法分為兩種形式。第壹種是以乙酰輔酶a為基礎，由甲基尿酸生成IPP。這就擺脫了原來大腸桿菌的G3P和乙酰甲酸制造的異戊二烯焦磷酸法，可以使細胞代謝以新的方式形成異戊二烯焦磷酸分子，為下遊制造方法提供足夠的底物分子。第二種形式，從C5異戊二烯焦磷酸開始，異戊二烯鏈伸長形成C15的FPP，最後在ADS酶的作用下生成青蒿琥酯，最高生成量達到122mg/l。上遊模式和下遊模式都來源於真核生物的代謝模式。在原核大腸桿菌中對編碼進行了改進和改造，成功制造出所需物品，開辟了制造生物的新途徑。
2006年，Keasling團隊以酵母為宿主，上調或下調內源性乙酰輔酶a到FPP途徑的關鍵基因，並引入基因優化的外源模塊，成功實現了青蒿素產量的穩定增加。內源性基因上調有兩種方式，壹種是增加基因的拷貝數，如tHMGR酶基因，另壹種是通過轉錄因子上調基因表達，如ERG系列基因。內源基因下調就是基因敲除的方法。通過對參與合成路徑的基因進行壹系列微調，產量達到153mg？L-1，是過去報道的二烯分子產量的500倍。
在此基礎上，研究團隊設計合成蛋白質支架，優化大腸桿菌中的上遊模塊:乙酰輔酶a到甲羥戊酸的合成路線。AtoB、HMGS和tHMGR三種反應性酶通過蛋白質支架以不同的分子比例結合在壹起，解決中間代謝產物積累導致的合成效率降低和對宿主產生毒副作用的問題。具體機理是將高等動物細胞中的配體-受體相互作用引入大腸桿菌，將配體分子的基因序列與模塊中的反應酶基因融合表達，使受體分子以不同的分子數連成壹串，形成柔性支架。由於支架中的受體分子由壹定長度的多肽連接，避免了多個配體受體結合時產生的空間位阻。研究團隊經過反復實驗和調試，發現三種酶分子以1: 2: 2的比例組合效果最強，產量達到初始值的77倍，約5mmol？I-1(740mg？L-1).
隨著工業發酵的後期，研究團隊還發現來自酵母的外源基因HMGS和tHMGR表達的酶不足以平衡外源代謝流，成為瓶頸反應。在他們替換了金黃色葡萄球菌的相關酶基因後，青蒿琥酯的產量立即翻了壹番。通過與工業發酵工藝的優化相結合，青蒿素作為工業產品的最終產量高達27.4g？L-1 .合成生物學已成功應用於重要藥物的合成，受到廣泛關註。
紫杉二烯的生物合成
Gregory Stephanopoulos的科研組織於2010年在大腸桿菌中成功完成了抗癌藥物前體紫杉二烯的合成。這是本課題組長期探索萜類物質代謝方法和大腸桿菌細胞精細調控的結果。科學組織將過氧化二碳酸二異丙酯的內部合成模式定位為上遊模式，紫杉二烯的後續合成模式定位為下遊模式。聚合的關鍵操作是如何微調上下遊模式。因為如果只關心上遊，肯定會導致中間代謝物的消耗，形成中間屏障；但如果下遊通量過多，會浪費大量酶分子，增加細胞表達負荷。
研究團隊通過改變質粒的拷貝數和啟動子的強度來微調上下遊通量的比例。通過整合現有文獻和我們自己的檢測工作，研究團隊確定了pSCl01、p15A和pBR322三個質粒的拷貝數分別為510，20，而整合到基因組中的基因拷貝數相當於1。三個啟動子Trc、T5和T7的相對強度分別為1、2和5。通過這些質粒和啟動子的組合，改變上遊和下遊模塊的通量比，然後檢查不同通量比的細胞中的產物產量。在這個過程中，模塊中的基因是單順反還是多順反也影響產量的變化，即多個基因是在壹個啟動子之後表達還是在各自的啟動子之後表達。經過壹系列的微調和組合，性狀最好的菌株的目標產物產量高達(1020 &；plusmn80)mg？L-1，實現了碳代謝流的高效利用和協調。同時，利用蛋白質工程手段轉化細胞色素P450氧化還原酶，並首次在工程菌中成功表達。
3展望
合成生物學這門學科以工程科學的原理為指導，從無到有地規劃和整頓現有的和自然的生物系統，並盡壹切努力規劃和合成新的生物成分、模型和系統。特別是在使用部分，合成生物學學科建設的人工生物體系，在制作關鍵生物品種和關愛人體方面，可以有主要的進步空間。目前合成生物學的探索成果主要用在醫學上，未來在其他行業也壹定會有令人矚目的成就。總之，合成生物學有普遍的應用前提和強有力的措施支撐。
中國生物醫藥產業發展研究
生物醫學論文摘要
生物醫藥產業由生物技術產業和醫藥產業組成。本文分析了國內外生物醫藥產業的發展現狀，剖析了生物醫藥產業發展中存在的問題，重點考察了生物醫藥產業發展的基礎和不足，尋找對策，實現生物醫藥產業發展過程中的“四化”，促進生物醫藥產業快速穩定發展。
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關鍵詞生物醫藥發展對策
壹、國內生物醫藥產業發展現狀
從65438年到0986年，中國正式實施“863計劃”，生物技術被列為七大高技術領域之首，包括航空航天和信息技術。政府在生物技術研發和產業化發展過程中給予壹定的優惠和支持；國內各大企業在生物技術行業投入了大量資金；中國金融部門也積極參與生物技術產業的發展。許多有實力的公司利用金融市場的融資開發生物技術，從事生物技術研究和產業化。目前，全球正處於生物醫藥技術大規模產業化的初始階段，預計2020年後將進入快速發展期，逐步成為世界經濟的主導產業之壹。
1，產業政策支持，非常重視生物醫藥產業的發展。
中國政府將生物醫藥產業作為21世紀優先發展的戰略性產業，加大對生物醫藥產業的政策支持和資金投入。“十五”計劃明確提出，“十五”期間醫藥的發展重點在於生物制藥和中藥現代化。國家對生物制藥產品的研發、生產和銷售制定了壹系列配套政策，包括對生物制藥企業實施各種稅收優惠政策，延長產品保護期，提供研發資金支持等。同時，為加強行業管理，國家對生物醫藥產品的開發生產采取嚴格的審批程序，並針對重復建設嚴重的情況，采取措施限制部分生物醫藥產品的審批項目數量，以保證新藥的市場專有權和合理的利潤回報，鼓勵新藥開發。2007年，國家發改委公布了《生物產業發展“十壹五”規劃》，在組織領導、產業技術創新體系、人才隊伍、投資、稅收優惠政策、市場環境等方面制定了相關政策措施，確保生物產業快速發展，對生物醫藥產業發展具有重要意義。
2.生物醫藥產業化進程明顯加快，投資規模和市場規模迅速擴大。
自20世紀80年代中期以來，在國家和地方政府政策的大力支持下，生物醫藥產業在中國蓬勃發展。根據國家經貿委的相關資料，在1998之前，我國生物醫藥技術開發總投入約為40億元。從1999開始，國家明顯加大了對生物醫藥的投入，平均每年達到20億元左右。在生物醫藥產業相關優惠政策的影響下，國內壹些生物醫藥企業通過自有資金和銀行貸款獲得了大量資金，用於新產品的研發。目前，我國從事生物技術產業及相關產品研發的公司、高校和科研院所有600多家，其中註冊生物醫藥公司200多家，具備生產能力的有60多家(其中48家已獲得基因工程藥物試生產或生產批文)。
3.初步形成了以上海張江、北京中關村為代表的醫藥產業集群。
在生物技術產業快速發展的帶動下，經過多年的發展和市場競爭，加上政府的及時引導，我國生物技術、人才和資金密集的地區逐漸形成了生物醫藥產業集群，從而形成了較為完整的生物醫藥產業鏈和產業集群。如張江藥谷產業集群，由羅氏、葛蘭素史克、先鋒制藥等40多家國內外壹流藥企組成，以基因研究、化合物篩選、新藥研發為核心；北京中關村生命科學園，有諾和諾德制藥公司和8個生物技術國家863項目；深圳生命科學園專註於生物制藥，尤其是基因工程制藥。這些產業集群聚集了包括生物公司、研究、技術轉移中心、銀行、投資、服務等在內的大量機構，初步形成了產業群(藥廠)，擁有由研發、孵化創新、教育培訓、專業服務、風險投資六大模塊組成的良好創新創業環境，為擴大生物醫藥產業規模、提升產業競爭力做出了重要貢獻。
二，國內生物醫藥產業存在的問題
1，投資模式不利於生物制藥行業的發展。
國際制藥業的巨大經濟效益來自於創新。發達國家的現代生物醫藥產業都有自己強大的研究機構，每年的投入通常占總銷售額的10%-20%，而美國的生物制藥研發投入占總投入的60% ~ 70%。每個大型藥企都有自己的“拳頭產品”，單品年銷售額可達十億到幾十億元。公司擁有這些產品的知識產權，國家給予專利保護。生產和占領可以壟斷市場10年或更長時間，壹個產品可以贏得巨額利潤，然後從利潤中投入巨額資金研發具有知識產權的創新新藥，形成壹次又壹次的良性循環。
從美國生物制藥的發展模式來看，生物制藥產業健康發展的關鍵是技術實力強的小型專家生物技術公司進行技術開發和創新，大型制藥公司通過戰略聯盟實現生物技術產業化，風險投資為生物技術發展提供資金支持的有機結合。從我國目前的生物制藥產業模式來看，生產主要靠購買技術實現，風險投資機制不足，資金太少，技術創新薄弱。所以生物技術行業很難形成氣候。
我國醫藥企業小而散，大部分不具備技術開發和創新能力。生產的產品基本都是仿制產品，重復開發投入的現象也很嚴重。惡性競爭必然導致效率低下。中國的藥品進口在逐年增加，外資企業的產品銷售也在逐年增加。國外壹份研究報告指出:“如果政府不幹預，中國醫藥市場將在5年內完全被國際制藥公司操縱。”
2.低水平重復研究、重復建設嚴重，市場競爭激烈。
生物技術產品廣闊的前景和豐厚的利潤吸引了國內許多企業加人開發，但大多是從國外仿制，品種少，廠家多，同級重復建設投資。比如rhug &的開發；mdashCSF有18家公司。據統計，獲得衛生部新藥批準文號的廠家只有1996-1998，重組人白細胞介素-2(L & mdash；2)有10，重組人促紅細胞生成素(EPO)有10以上。這必然會造成資源浪費、價格打壓和市場混亂。而且部分企業由於缺乏產品市場調查分析，產品大量堆積，導致投資價格高的成套流水線設備利用率低，有的年利用率不足壹個月。價格戰反過來造成產品質量下降，假冒偽劣產品充斥市場。消費者對國產生物技術產品信任度低，更傾向於使用昂貴的進口產品。
3.科研與產業脫節現象依然嚴重。
在國內，科研機構研究的目的是跟進國際先進科技的發展，研究方向過於集中於幾個熱門品種的上遊技術開發，而能產業化的項目很少。在國外，科研成果完成後，落入企業的R&D中心進壹步孵化，形成技術流程，然後量產，這在國內是嚴重脫節的。缺乏具有科學頭腦的企業家和具有技術開發能力的企業將研究成果轉化為生產，極大地阻礙了產業化的發展。
4.市場開拓能力低。
由於生產技術和管理方式落後，國內市場將面臨進口藥的沖擊。具體表現為:壹是開拓國外市場力度不夠，很多企業市場定位不準；二是開發市場的投入不足；第三，雖然生物藥良好的臨床效果得到了醫務人員和患者的肯定，但其價格相對較高，消費能力不足。因此，我國需要進壹步加大對生物制藥產業的投入，深化科研成果產業化的機制改革。在這個過程中，資本市場和風險投資公司應該發揮積極作用。
三、加快發展我國生物醫藥產業的對策建議
我國生物技術藥物的研發起步較晚，直到20世紀70年代初才開始將DNA重組技術應用於醫學。但國家非常重視生物技術產業的發展，將其作為265，438+0世紀優先發展的戰略性產業，加大了對生物醫藥產業的政策支持和資金投入。國務院2006年發布的《國家中長期科學和技術發展規劃綱要(2006-2020年)》指出，未來15，我國將在生物技術領域部署壹批前沿技術，包括靶點發現技術、動植物品種和藥物分子設計、基因操縱和蛋白質工程、基於幹細胞的人體組織工程和新壹代工業生物技術。這壹部署無疑為我國生物制藥的發展指明了方向。壹位參與醫藥行業“十二五”規劃的專家組成員透露，在正在制定的專項規劃中，生物醫藥產業和產業升級將成為未來三年的重點發展方向。《專項規劃》將生物醫藥產業的發展和產業升級作為“十二五”醫藥產業的重點，要求跟蹤生物醫藥前沿技術，占領生物醫藥產業制高點。
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